产品名称：PRIMOVIR （奈玛特韦/利托那韦）
成分：Nirmatrelvir 150 mg &Ritonavir 100 mg
规格：3*10片
厂家： Astrica healthcare

Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) 是第一个治疗 COVID-19 的口服抗病毒药物。这种药物是针对不在医院的人的治疗方法。
Paxlovid 适用于那些有轻度至中度 COVID-19 症状以及严重疾病和住院风险较高的人。这种治疗有助于防止症状恶化。
它是一组口服治疗 COVID-19 的两种药物（尼马特雷韦和利托那韦）。这是第一个获准用于 COVID-19 的口服和家庭处方药。
Paxlovid 可用于治疗 18 岁及以上的成年人。 Paxlovid 治疗必须在症状开始后五天内开始才能有效。它不会阻止人们在接触之前或之后感染 COVID-19。

Paxlovid 奈玛特韦/利托那韦片是一种研究性SARS-CoV-2 蛋白酶抑制剂抗病毒疗法，专门设计用于口服给药，以便在出现感染迹象或第一次意识到暴露时就可以开处方，有可能帮助患者避免可能导致住院的严重疾病和死亡。

PF-07321332 旨在阻断SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶的活性，该蛋白酶是冠状病毒复制所需的酶。PF-07321332 在称为蛋白水解的阶段抑制病毒复制，该阶段发生在病毒RNA 复制之前。在临床前研究中，PF-07321332没有证据表明会诱导DNA突变。
低剂量利托那韦（Ritonavir）合用有助于减缓PF-07321332 的代谢或分解，使其在体内以较高浓度保持更长时间的活性，以帮助对抗病毒。

对于年龄≥12 岁、体重≥40 公斤的轻至中度 COVID-19 非住院患者，每日两次口服尼马曲韦 300 毫克和利托那韦 100 毫克（Paxlovid） ，持续 5 天。处于疾病进展的高风险中；3治疗应在症状出现后 5 天内尽快开始(AIIa)

Paxlovid 奈玛特韦/利托那韦是一种口服生物可利用的蛋白酶抑制剂，对 M PRO具有活性，M PRO是一种病毒蛋白酶，通过切割 2 种病毒多蛋白在病毒复制中起重要作用。1它已证明对所有已知会感染人类的冠状病毒具有抗病毒活性。2 Nirmatrelvir 与利托那韦（作为 Paxlovid）包装在一起，利托那韦是一种强效细胞色素 P450 (CYP) 3A4 抑制剂和药代动力学促进剂，已用于促进 HIV 蛋白酶抑制剂。需要联合利托那韦将尼马曲韦浓度提高到目标治疗范围。

2021 年 12 月 22 日，美国食品药品监督管理局颁发了利托那韦增强型尼马特雷韦的紧急使用授权 (EUA)，用于治疗 5 天内年龄≥12 岁、体重≥40 公斤的轻至中度 COVID-19 患者症状发作和发展为严重疾病的高风险。

建议
COVID-19 治疗指南专家组（专家组）建议，对于年龄≥12 岁、体重≥40 公斤的轻至中度 COVID-19 非住院患者，每日两次口服尼马曲韦 300 毫克和利托那韦 100 毫克（Paxlovid） ，持续 5 天。处于疾病进展的高风险中；3治疗应在症状出现后 5 天内尽快开始(AIIa)。
利托那韦增强的尼马曲韦具有显着且复杂的药物-药物相互作用，主要是由于该组合中的利托那韦成分。
在开具利托那韦促进的尼马曲韦之前，临床医生应仔细审查患者的伴随用药，包括非处方药、草药补充剂和消遣性药物，以评估潜在的药物-药物相互作用。
利物浦COVID-19 药物相互作用网站、下表 A 和利托那韦增强的尼马曲韦的 EUA 情况说明书可用于识别和管理药物-药物相互作用。

基本原理
EPIC-HR 试验表明，与安慰剂相比，在症状出现后 5 天内对患有轻度至中度 COVID-19 的非住院成人开始使用利托那韦加强尼马曲韦治疗可将第 28 天的住院或死亡风险降低 89%。4该疗效与所报道的 sotrovimab（即，相对降低 85%）5和瑞德西韦（即，相对降低 87%）6的疗效相当，并且高于报道的 molnupiravir（即，相对降低 30%）的疗效。7

利托那韦增强的尼马曲韦预计对 B.1.1.529 (Omicron) 关注变体 (VOC) 有活性，尽管目前缺乏关于利托那韦增强的尼马曲韦对这种 VOC 的临床疗效的数据。8-10由于伴随药物可能发生显着的药物相互作用，该方案可能不是所有患者的安全选择（更多信息见下文）。

临床试验数据
EPIC-HR 研究是一项多国随机试验，在临床进展风险高且年龄≥18 岁的轻度至中度 COVID-19 非住院患者中，比较了利托那韦增强尼马曲韦每天两次口服给药 5 天与安慰剂的使用情况. 符合条件的参与者在症状出现后 5 天内被随机分配，未接种 COVID-19 疫苗，并且至少有 1 个进展为严重疾病的风险因素。11如果患者使用高度依赖 CYP3A4 清除或 CYP3A4 强诱导剂的药物，则被排除在外。

共有 2,246 名参与者参加了试验。平均年龄为 46 岁，51% 的参与者是男性，72% 是白人。47% 的参与者 SARS-CoV-2 抗体检测呈阴性，66% 的参与者在症状出现后 3 天内开始研究治疗。

在症状发作后 3 天内随机分配的参与者 (n = 1,379) 被纳入改良意向治疗 (mITT) 分析。到第 28 天，利托那韦增强的尼玛瑞韦组 697 名参与者中有 5 名（0.72%）和安慰剂组 682 名参与者中有 44 名（6.5%）发生 COVID-19 相关住院和全因死亡。在症状出现后 5 天内随机分组的 2,085 名参与者中（mITT1 分析），利托那韦增强的尼马瑞韦组 1,039 名参与者中有 8 名（0.77%）发生了 COVID-19 相关住院和全因死亡，66 名安慰剂组 1,046 名参与者 (6.3%)（相对风险降低 89%；估计绝对风险降低 -5.6%；95% CI，-7.2% 至 -4.0%；P< 0.001)。利托那韦增强的尼马曲韦组没有死亡，安慰剂组有 13 人死亡。

在纳入 EPIC-HR 安全性分析组的 2,224 名参与者中（即接受至少 1 剂利托那韦增强尼马瑞韦或安慰剂的参与者），在利托那韦增强尼马瑞韦接受者中发生的不良事件比在安慰剂接受者有味觉障碍（6% 对 0.3%）和腹泻（3% 对 2%）。与安慰剂接受者相比，接受利托那韦增强的尼马曲韦接受者因不良事件而停止研究药物的人数较少（2% 对 4%）。

其他注意事项
Nirmatrelvir 必须与利托那韦一起给药以达到足够的治疗血浆浓度。
患者应完成为期 5 天的利托那韦强化尼马瑞韦疗程。尚不清楚较短的疗程是否效果较差或与尼马瑞韦耐药突变的出现有关。
如果患者在开始治疗后需要住院，则可以由临床医生自行决定完成利托那韦增强的尼马瑞韦的整个疗程。
利托那韦增强的尼马曲韦可用于因 COVID-19 以外的诊断而住院的患者，前提是他们患有轻度至中度 COVID-19，有发展为严重疾病的高风险，并且在症状出现后 5 天内。
没有关于使用联合抗病毒疗法或抗病毒药物和抗 SARS-CoV-2 单克隆抗体联合治疗 COVID-19 非住院患者的数据。需要进行临床试验来确定联合疗法是否在 COVID-19 的治疗中起作用。
严重免疫功能低下的患者可能会经历长时间的 SARS-CoV-2 复制，这可能导致病毒快速进化。理论上存在对这些患者使用单一抗病毒药物可能会产生抗病毒病毒的担忧。需要额外的研究来评估这种风险。联合抗病毒治疗在治疗严重免疫功能低下患者中的作用尚不清楚。
监测和不利影响
利托那韦增强尼马曲韦最常见的不良反应是味觉障碍、腹泻、高血压和肌痛。

中度肾功能不全患者（即估计肾小球滤过率 [eGFR] ≥ 30 至 <60 mL/min 的患者）的剂量应减至 150 mg 尼马曲韦和 100 mg 利托那韦，每天 2 次。在获得更多数据之前，不建议在 eGFR <30 mL/min 的患者中使用利托那韦增强尼马曲韦。尚未确定严重肾功能不全患者的适当剂量。

不推荐利托那韦强化尼马曲韦用于有严重肝功能损害（即 Child-Pugh C 级）的患者，对于已存在肝病、肝酶异常或肝炎的患者应谨慎使用。没有该患者群体的药代动力学或安全性数据。

怀孕的注意事项
EPIC-HR 试验排除了怀孕和哺乳期的个体。利托那韦已在怀孕期间广泛用于艾滋病毒感染者，这表明它在怀孕期间具有可接受的安全性。根据 nirmatrelvir 和 ritonavir 的作用机制以及现有的动物数据，如果潜在益处超过潜在风险，专家组不会对怀孕患者停用 ritonavir-boosted nirmatrelvir。

儿童注意事项
利托那韦增强的尼马曲韦被授权用于年龄≥12岁和体重≥40公斤的儿科患者。EPIC-HR 试验排除了年龄 <18 岁的人。在临床试验中尚未确定在儿科患者中使用利托那韦增强的尼马曲韦的安全性和有效性。

药物相互作用
利托那韦增强的尼马曲韦具有显着且复杂的药物-药物相互作用，主要是由于该组合中的利托那韦成分。需要使用强效 CYP3A 抑制剂利托那韦来增强尼马特雷韦的暴露量，使其达到对 SARS-CoV-2 有效的浓度。然而，它也可能增加某些伴随药物的浓度，从而增加严重甚至有时危及生命的药物毒性的可能性。此外，利托那韦是各种其他药物代谢酶和/或药物转运蛋白的抑制剂、诱导剂和底物。

由于利托那韦增强的尼马特雷韦是治疗 COVID-19 的唯一高效口服抗病毒药物，因此可以安全管理的药物相互作用不应排除使用这种药物。

利托那韦增强的尼马特雷韦治疗 COVID-19 的疗程为 5 天。CYP3A4 抑制在开始利托那韦后迅速发生，最大抑制发生在 48 小时内。12停用利托那韦后，80% 至 90% 的 CYP3A4 抑制作用会在 3 天内消退。13抑制消退的时间因患者年龄等因素而异；因此，某些人（例如老年人）的解决可能需要更长的时间。当利托那韦使用 5 天时，其诱导特性与长期使用该药物时相比不太可能具有临床相关性（例如，在服用 HIV 蛋白酶抑制剂的人中）。nirmatrelvir 和 ritonavir 都是 CYP3A 的底物；因此，在停用 CYP3A4 强诱导剂药物（例如，利福平）的同时或在停用药物后立即进行这种治疗会导致尼马曲韦和利托那韦的浓度显着降低，这可能会降低尼马曲韦对 SARS-CoV-2 的有效性。

处方者和药剂师指南
识别药物-药物相互作用
在开具利托那韦促进的尼马曲韦之前，临床医生应仔细审查患者的伴随用药，包括非处方药、草药补充剂和消遣性药物。
临床医生应参考以下资源，例如利物浦 COVID-19 药物相互作用网站、下表 A 和利托那韦促进的尼马曲韦的 EUA 情况说明书，以获取有关潜在药物-药物相互作用的指导。
临床医生应考虑咨询专家（例如，药剂师、HIV 专家和/或患者的专科医生，如果适用），特别是对于正在接受高度专业化治疗（如抗肿瘤药物、神经精神药物和某些免疫抑制剂）的患者.
特别关注的药物类别包括容易产生浓度依赖性毒性的药物，包括某些抗心律失常药、口服抗凝剂、免疫抑制剂、抗惊厥药、抗肿瘤药和神经精神药物。
药物相互作用的管理策略
在给患者服用利托那韦增强的尼马曲韦之前，临床医生应评估在该患者中使用这种组合的潜在风险和益处。特别是，临床医生应评估其他同样有效的、药物相互作用风险较低的 COVID-19 治疗方案的可用性。
临床医生在为接受利托那韦增强的尼马瑞韦治疗的患者选择管理策略时应考虑潜在相互作用的程度和重要性。潜在的策略包括：
调整伴随药物的剂量，
使用伴随药物的替代品，
增加对伴随药物潜在不良反应的监测，或
暂时停用伴随药物。
临床医生应在 5 天的利托那韦强化尼马曲韦治疗期间和治疗完成后至少 3 天使用所选策略。如果在老年患者中开始使用利托那韦增强的尼马瑞韦，或者如果相互作用的伴随药物具有较长的半衰期或较窄的治疗指数，则这些策略可能需要持续更长的时间。
在使用这些管理策略不可行或利托那韦增强的 nirmatrelvir 的有效性可能受到影响的情况下，考虑使用替代的 COVID-19 疗法（参见 COVID -19 非住院成人的治疗管理）。
不应调整利托那韦增强的尼马曲韦的剂量以避免或减轻与伴随药物的药物-药物相互作用。
用于治疗 HIV 或丙型肝炎病毒的利托那韦或考比司他促进方案的患者应在接受利托那韦促进尼马瑞韦的同时继续其治疗。无需调整剂量。
服用某些消遣性药物（如消遣性芬太尼）的人如果服用利托那韦促进的尼马曲韦，则需要仔细监测其不良反应。
利托那韦增强尼马瑞韦的 EUA 建议使用含有乙炔雌二醇的产品进行避孕的个人应使用备用的非激素避孕方法，因为利托那韦增强尼马瑞韦具有降低乙炔雌二醇水平的潜力。然而，利托那韦增强的尼马曲韦的酶诱导作用会导致较低的激素暴露，预计在 5 天的治疗期间不会有临床意义，因此预计不会降低避孕效果。此外，炔雌醇总是与孕激素结合用于避孕。当利托那韦增强的尼马曲韦与联合激素避孕药同时使用时，孕激素浓度预计将保持相似或增加，从而保持口服避孕药的有效性。
药物相互作用的患者咨询
应告知患者利托那韦促进的尼马曲韦与伴随药物（包括非处方药、草药补充剂和消遣性药物）的药物相互作用潜力。
如果确定了潜在的药物-药物相互作用，应告知患者该相互作用并提醒患者注意潜在不良反应的体征和症状。
表 A. 利托那韦增强的 Nirmatrelvir (Paxlovid) 和伴随的门诊药物之间的药物相互作用
此表并非可能与利托那韦促进的尼马瑞韦相互作用的所有药物的完整列表。该表重点介绍了可能在门诊环境中开具的伴随药物。在监测和管理正在接受利托那韦增强尼马瑞韦治疗且可能住院的轻度至中度 COVID-19 患者的药物-药物相互作用时，应咨询有开具利托那韦增强药物处方经验的药剂师或提供者（例如 HIV 专家）出于与 COVID-19 无关的原因。

在某些临床情况下，偏离这些建议可能是适当的。当存在显着的药物-药物相互作用时，提供者在评估使用利托那韦增强的尼马曲韦的风险和益处并确定这些相互作用的适当管理策略时应进行临床判断。

下表将药物分为 3 类：
需要患者接受替代 COVID-19 治疗的伴随药物。对于这些药物，药物-药物相互作用管理策略是不可能或不可行的，或者此类策略的潜在风险大于潜在收益。此类别包括：
可能因 CYP3A4 抑制而导致显着毒性且无法停药或调整剂量的药物；要么
CYP3A 强诱导剂药物可显着降低利托那韦和尼玛瑞韦的浓度，可能导致病毒学应答丧失。由于诱导的延迟抵消，在停用 CYP3A 诱导剂后不能立即开始使用利托那韦增强的尼马特雷韦。
如果临床合适，应暂时停用的伴随药物。如果扣留在临床上不合适，则应考虑暂时改用替代的伴随药物或使用替代的 COVID-19 疗法。
应接受剂量调整的伴随药物。应密切监测患者的不良反应。如果无法调整伴随药物的剂量，请考虑停用药物（如果临床上合适）或使用替代的伴随药物或替代的 COVID-19 疗法。